Samochód powstał na nowej globalnej platformie GA-L przeznaczonej dla modeli luksusowych. Wynoszący 3125 mm rozstaw osi jest o 35 mm większy niż w wydłużonej wersji dotychczasowego LS. Do budowy auta zastosowane zostały między innymi blachy ze stali o podwyższonej wytrzymałości i stopy aluminium, co pozwoliło zmniejszyć jego masę o ponad 90 kg w porównaniu do poprzednika.
W wielodrążkowym zawieszeniu zastosowane są podwójne przeguby kuliste w górnych i dolnych wahaczach, co umożliwia precyzyjne przenoszenie najdrobniejszych ruchów, zarówno od strony układu kierowniczego, jak i nawierzchni drogi.
Dla nowego modelu LS został skonstruowany od podstaw 3,5-litrowy silnik V6 z podwójnym turbodoładowaniem, przy którego tworzeniu wykorzystano rozwiązania z firmowych doświadczeń w formule F1. Serce nowego LS rozwija moc jak przystało na flagową limuzynę: 415 KM i 600 Nm. Długi skok tłoka i jego optymalny stosunek do średnicy cylindra sprzyja sprawności spalania przy dużych prędkościach obrotowych oraz skuteczności podwójnego turbodoładowania, czego wyznacznikiem jest czas rozpędzania 0-100 km/h wynoszący około 4,5 sekundy wersji z napędem 4 x 4.
W nowym LS została zastosowana, po raz pierwszy w luksusowym sedanie, 10-stopniowa automatyczna skrzynia biegów, wcześniej debiutująca w LC 500. Jest to tradycyjna skrzynia z przekładnią hydrokinetyczną, jednak o czasach przełączania konkurujących z osiąganymi w układach dwusprzęgłowych.